А.С.Симбирцев, доктор медицинских наук,
С.А.Кетлинский,
М.Л.Гершанович1,
ГНЦ ГосНИИ особо чистых биопрепаратов,
2НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова,
Санкт-Петербург, Россия

Интерлейкин-1b (ИЛ-1), представитель семейства цитокинов, является эндогенным медиатором защитных реакций организма. Он синтезируется клетками в ответ на проникновение инфекционных агентов и повреждение тканей. Одно из главных свойств ИЛ-1 заключается в способности стимулировать функции лейкоцитов и лимфоцитов многих типов в процессе развития воспаления и иммунного ответа. Кроме того, ИЛ-1 активирует нейроэндокринную систему, кроветворение в костном мозге, фибробласты и эндотелиальные клетки и обладает ранозаживляющим действием.

Лекарственные препараты, изготовленные на основе рекомбинантного ИЛ-1 человека, постепенно входят в повседневную клиническую практику. В России использование ИЛ-1 стало возможным благодаря клонированию генов ИЛ-1 и созданию медицинского препарата «Беталейкин», являющегося лекарственной формой рекомбинантного ИЛ-1b человека, разрешенного к клиническому применению в качестве иммуностимулятора и средства восстановления кроветворения в костном мозге у онкологических больных после интенсивных курсов химио- и радиотерапии (приказ МЗ РФ № 51 от 18.02.1997 г., регистрационный номер 97/51/6) [1–2].

Онкология. Применение ИЛ-1 у онкологических больных ведет к значительному снижению периода нейтропении после химиотерапии солидных опухолей различных типов, частоты развития суперинфекций и увеличению выживаемости [1–2]. Используется как гемостимулирующее средство при пересадках костного мозга (Nemunaitis J. et al., 1994; Weisdorf D. et al., 1994). Способен быстро восстановить кроветворение, подавленное вследствие применения цитостатиков или лучевой терапии. Обеспечивает проведение курсов химиотерапии в режиме и дозах, способствующих достижению желаемого противоопухолевого эффекта.

Гемостимулирующие свойства ИЛ-1 аналогичны таковым у известных препаратов колониестимулирующих факторов (КСФ), а в некоторых случаях и превосходят их по терапевтической эффективности. Различие между ИЛ-1 и препаратами КСФ — в механизмах их действия.

Во-первых, препараты КСФ стимулируют пролиферацию поздних предшественников кроветворных клеток гранулоцитарного ростка кроветворения или более ранних предшественников гранулоцитов и макрофагов, вызывая тем самым увеличение числа лейкоцитов периферической крови.

ИЛ-1 индуцирует выработку нескольких эндогенных колониестимулирующих факторов и синергично с ними усиливает пролиферацию и дифференцировку клеток различных ростков кроветворения (Fibbe W.E. et al., 1988) (на разных этапах созревания, включая стадию полипотентных стволовых клеток). Поэтому применение ИЛ-1 приводит к возрастанию не только количества гранулоцитов, но также тромбоцитов и лимфоцитов. Особенно важна стимуляция мегакариоцитарного ростка кроветворения и быстрое увеличение числа зрелых тромбоцитов, что позволяет избежать геморрагических осложнений после химиотерапии.

Во-вторых, клинические испытания показали, что в отличие от препаратов КСФ Беталейкин можно использовать одновременно с курсом химиотерапии как средство лечения и профилактики токсической лейкопении, обусловленной полихимиотерапией. Это позволяет не допустить падения числа лейкоцитов до критического уровня [1].

В-третьих, Беталейкин не только увеличивает количество лейкоцитов, но и усиливает их функциональную активность (активация хемотаксиса, продукции кислородных радикалов и фагоцитоза нейтрофильных гранулоцитов), что очень важно у больных с подавленным лейкопоэзом для борьбы с инфекционными осложнениями, нередко встречающимися после высокодозной химиотерапии.

В ходе клинических испытаний при лечебном применении у больных, получавших лучевую терапию по поводу основного заболевания, подтвердился ярко выраженный радиозащитный эффект ИЛ-1 (Neta R. et al., 1986). В перспективе ИЛ-1 может быть использован для лечения отдельных видов рака (меланома, рак почки и мочевого пузыря).

Гнойная хирургия. ИЛ-1обладает также выраженным иммуностимулирующим действием: повышает функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов, индуцирует дифференцировку предшественников иммунокомпетентных клеток, усиливает пролиферацию лимфоцитов, активирует продукцию цитокинов и увеличивет антителообразование [3–5].

Клинические испытания, проведенные у 120 пациентов с гнойно-септическими заболеваниями (сепсис, перитонит, абсцессы и инфильтраты брюшной полости, гнойно-воспалительные заболевания малого таза, абсцесс легкого) продемонстрировали высокую эффективность применения препарата «Беталейкин» в качестве иммуностимулятора для коррекции вторичных иммунодефицитных состояний.

Исследование проводилось двойным слепым методом в Военно-медицинской академии (С.-Петербург) и московских городских клинических больницах № 24 и 83. Препарат назначался курсом — 5 ежедневных внутривенных капельных инфузий в дозах 15–20 нг/кг массы тела.

При оценке эффективности лечения по 5-балльной системе «отличный» и «хороший» результаты терапии отмечены у 75% больных: снижение летальности, улучшение общего состояния, уменьшение частоты сердечных сокращений, нормализация температуры тела, а также сокращение по сравнению с контрольной группой числа койко-дней с 39,7 до 28,1. Беталейкин стимулировал процессы очищения гнойных ран и ускорял рост грануляционной ткани. На фоне его применения на 3–4 сут раньше появлялась возможность наложения вторичных швов. Ввиду быстрого улучшения общего состояния больных и заживления ран удавалось сократить продолжительность введения и дозы антибиотиков и иммунозаместительных препаратов.

Оценка иммунного статуса пациентов, проведенная после окончания курса лечения Беталейкином, показала, что в периферической крови возросла доля Т-лимфоцитов, экспрессирующих поверхностные маркеры CD3, и В-лимфоцитов (CD20), а также число клеток, несущих мембранные рецепторы к ИЛ-2 (CD25).

Анализ бласттрансформации лимфоцитов в культуре под воздействием ФГА показал, что препарат в несколько раз усиливал пролиферативный ответ лимфоцитов, по-видимому, за счет усиления продукции цитокинов, особенно ИЛ-2, синтез которого был существенно снижен до начала лечения. Беталейкин вызывал также увеличение функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов периферической крови пациентов, а именно миграции, бактерицидности и фагоцитоза.

Преимущество использования ИЛ-1 для иммунностимуляции при инфекционных заболеваниях и вторичных иммунодефицитах заключается в том, что он активирует и специфические, и неспецифические защитные реакции. Недостатки применения ИЛ-1, как ни странно, тесно связаны с его основными эффектами, поскольку при системном введении проявляются все стороны многогранного биологического действия ИЛ-1, в том числе активация нейроэндокринной системы. Она, как правило, сопровождается повышением температуры тела с неприятными субъективными ощущениями из-за развития гриппоподобного синдрома. Но это — лишь проявление защитных реакций организма, и свидетельствует о том, что побочные эффекты лечения препаратами ИЛ-1 нельзя считать таковым в полном смысле этого слова, скорее они — суть разностороннего биологического действия ИЛ-1. Анализ механизма действия ИЛ-1 показал, что эти реакции связаны с активацией продукции ПГЕ2.

В экспериментах по введению ИЛ-1 вместе с ингибиторами циклооксигеназы (реопирином) температурная реакция и снижение продукции кортикостерона отсутствовали, хотя при этом полностью сохранялись индуцированное ИЛ-1 увеличение пролиферации лимфоцитов и продукция ими ИЛ-2 [6]. Вероятно, можно фармакологически разделить биологические эффекты ИЛ-1 и избирательно снизить его влияние на процесс активации острофазового ответа, сохранив требуемый терапевтический эффект. Вероятно, будущее цитокиновой терапии связано как раз с таким комбинированным подходом к использованию препаратов цитокинов вместе с другими фармакологическими средствами.

Местное применение. Системное введение ИЛ-1 оправдывает себя в тех случаях, когда нужно, чтобы препарат действовал в несколько органах для более эффективной активации иммунитета либо активировал клетки-мишени, расположенные в разных частях организма, как при стимуляции кроветворения в костном мозге. Но иногда целесообразнее применять ИЛ-1 местно. Это дает ряд преимуществ: достижение высокой локальной концентрации действующего начала, целенаправленное воздействие на инфекционный очаг и устранение нежелательных системных проявлений его действия.

Одна из новых перспективных областей местного применения ИЛ-1 — лечение бактериальных инфекций, ведущих к развитию гнойных осложнений. На кафедре торакальной хирургии Военно-медицинской академии (зав. кафедрой проф. Л.Н.Бисенков) препарат рекомбинантного ИЛ-1b человека использовали местно у больных с острыми и хроническими абсцессами легких и эмпиемами плевры, резистентных к обычной терапии антибиотиками, вводя его непосредственно в полость деструкции. ИЛ-1 вызывал быстрое угасание воспалительных проявлений, образование «сухой» полости, снижение перифокальной лейкоцитарной инфильтрации. Рентгенологический контроль, осуществленный через 1 мес после лечения, показал уменьшение размеров полости и отсутствие признаков воспаления. Высокая клиническая эффективность подтверждена лабораторными данными, при этом отмечено возрастание функциональной активности лейкоцитов, выделенных из полостей абсцессов, и активация синтеза цитокинов [7]. Никаких побочных системных эффектов не наблюдалось.

Другое направление местного применения ИЛ-1 в виде раствора либо мазевой формы для нанесения на раневую поверхность — это лечение поражений кожи и слизистых оболочек при ожогах различного происхождения, трофических язвах, пролежнях, гнойных инфекциях в хирургии. Мазевая форма предпочтительнее, поскольку обеспечивает длительный контакт с пораженной областью и медленный дозированный выход препарата. Первый клинический опыт ее использования свидетельствует о наличии высокой эффективности при лечении названных патологий, особенно в случае присоединения инфекции.

Представленные данные позволяют констатировать, что препараты на основе рекомбинантного ИЛ-1b человека находят все более широкое клиническое применение в разных областях медицины.

Литература

1. Гершанович МЛ, Кетлинский СА, Филатова ЛВ и соавт. Вопр онкол 1996: (6): 13–8.
2. Гершанович МЛ, Филатова ЛВ, Кетлинский СА, Симбирцев АС. Вопр онкол 1998; (2): 181–6.
3. Симбирцев АС, Пигарева НВ, Кетлинский СА и соавт. Иммунология 1990; (6): 39–42.
4. Симбирцев АС, Пигарева НВ, Конусова ВГ и соавт. Вестн РАМН 1993; (2): 18–22.
5. Ketlinsky SA, Simbirtsev AS, Poltorack AN et al. Eur Cytokine Netw 1991; (2): 17–26.
6. Симбирцев АС, Котов АЮ, Пигарева НВ и соавт. Бюлл экспер биол мед 1993; (2): 183–5.
7. Варюшина ЕА. Анализ иммуностимулирующего действия интерлейкина-1 бета при местном применении у человека. [Автореф ... дис канд биол наук], С-Петербург, 1998.